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La località deve il nome alla collocazione sulla Via Aurelia antica di epoca romana (ad Quintum Milium dal centro di Genova

La località deve il nome, come nel caso di Quarto, alla collocazione sulla Via Aurelia antica di epoca romana (ad Quintum Milium dal centro di Genova, o Quintus lapis ab urbe juanua, cioè "quinta pietra [miliare] dalla città di Genova"), che attraversa il quartiere leggermente a monte rispetto alla odierna Strada statale 1 Via Aurelia. Non a caso, Quinto è attraversata dalla via Antica Romana, arteria che attraversava la città perpendicolarmente alla Valbisagno e che nei documenti medioevali viene indicata, quasi a rilevarne l'importanza, con l'appellativo di Strada.

Nel 1033 il paese ottenne lo status di comune, che conservò fino al 1926, quando fu annesso alla Grande Genova.

 

Lo storico Giustianiani riporta che gli abitanti della zona, più volte attaccati da incursioni dei saraceni, eressero in loco unafortezza, presso la quale, sul finire del XIV secolo, si scontrarono le fazioni liguri dei Fieschi (appartenenti alla corrente dei guelfi) e degli Adorno (che appartenevano ai ghibellini). La battaglia si risolse con una vittoria dei Fieschi, che, occupato il fortilizio, uccisero tutti coloro che vi si trovavano dentro. La costruzione fu smantellata poi in seguito ai bombardamenti su Genova da parte della flotta inglese avvenuti tra il 1746 ed il 1814: al suo posto venne edificata a metà Ottocento la Casa dei Capitani.

Il borgo marinaro, durante l'epoca della Repubblica di Genova, ha dato molti dei suoi abitanti alla flotta genovese che nel 1700 imperversava sui mari. Soltanto con il XIX secolo si trasformò in centro armatoriale per la costruzione di velieri mercantili da navigazione costiera. Fu quindi, da quel momento in poi, patria di marinai, alcuni dei quali divenuti famosi, come il "Capitano Allegro", conosciuto con il soprannome di "Corsaro Allegro".

Il quartiere - sorto alle pendici del monte Moro come borgo di pescatori - rivendica i natali di Cristoforo Colombo, anche se le fonti riguardo alla sua nascita sono incerte e spesso contraddittorie. Si parla di una villa nella zona a monte dell'attuale corso Europa, in località Terra Rossa, alle pendici del monte Moro, in cui avrebbero abitato i familiari di Cristoforo Colombo. Il navigatore è rappresentato in un affresco nella locale chiesa di San Pietro, sulla via Antica Romana di Quinto. La chiesa parrocchiale fu, all'inizio dell'Ottocento, sede iniziale dell'attività di Santa Paola Frassinetti, a cui è intitolata la piazza su cui prospetta il campanile e il fianco meridionale di essa.

La costruzione di Corso Europa, avvenuta intorno al 1961, modificò significativamente l'equilibrio del territorio, inducendo l'edificazione di nuclei abitativi più a monte culminata poi, fra il 1986 e il 1992, nella costruzione dell'abitato del Colle degli Ometti.